In generale, gli agenti biologici recano un rischio di riattivazione di infezione sottostante latente. E all’AAD 2017 è stato ribadito che quando i dermatologi utilizzano questi agenti per la psoriasi e altre dermatosi, essi devono pertanto essere a conoscenza dei rischi di riattivazione di infezioni latenti e dell’importanza dello screening e del monitoraggio dei pazienti. Ciò è particolarmente essenziale per l’infezione latente da tubercolosi (TB) e da epatite B, dal momento che entrambe possono persistere senza che il paziente se ne renda conto.
Nella sua presentazione, Stephen E. Wolverton, professor of Clinical Dermatology presso il Dept Derm della IN U Med Ctr, Indianapolis, Indiana, USA, ha passato in rassegna le informazioni chiave che i dermatologi dovrebbe tenere a mente quando sottopongono a screening e monitorano i pazienti per queste malattie, laddove siano considerati gli inibitori del tumor necrosis factor (TNF), gli inibitori IL-12/23 o gli inibitori IL-17A.
Una rapida occhiata alle specifiche (labeling) di prodotto per tali agenti, ha detto Wolverton, mostra livelli differenti di avvertimento (warning) e raccomandazioni variabili relativamente allo screening e al monitoraggio per la TB e per l’infezione da virus dell’epatite B (hepatitis B virus, HBV), come pure altri eventi avversi potenzialmente gravi. Il labeling per gli inibitori TNF etanercept e adalimumab reca un avvertimento incorniciato (boxed warning) circa il potenziale per infezioni gravi nel corso del trattamento, compresa la TB e una varietà di infezioni opportunistiche, batteriche o virali. Questi agenti hanno anche un avvertimento incorniciato circa il potenziale per lo sviluppo di neoplasie con il trattamento.
Mentre l’inibitore IL-12/IL-23 ustekinumab non reca un avvertimento incorniciato circa la TB, il labeling del prodotto contiene avvertimenti circa il potenziale per infezioni gravi, e la necessità di valutare i pazienti per TB latente e di somministrare il trattamento per TB se necessario, prima di iniziare ustekinumab. Altri importanti avvertimenti associati con ustekinumab includono il rischio di neoplasie come il carcinoma squamocellulare (squamous cell carcinoma, SCC).
La riattivazione della TB latente costituisce una preoccupazione anche per gli inibitori IL-17A quali secukinumab, insieme con il rischio di infezioni gravi e casi di malattia infiammatoria intestinale (inflammatory bowel disease, IBD).
Pertanto, come eseguire lo screening per la TB latente? Il tipo di test non è specificato nel labeling del prodotto. Il test cutaneo della tubercolina (tuberculin skin test, TST) è spesso utilizzato per sottoporre a screening pazienti per TB per il lavoro o la scuola. Tuttavia, la letteratura al momento mostra che l’interferon-gamma release assay (IGRA, saggio di rilascio dell’interferone gamma) è più sensibile e specifico del TST. Ci si riferisce comunemente agli IGRA con i nomi commerciali. Diversamente dal test cutaneo commerciale, i test IGRA non necessitano di visite multiple per il test e l’interpretazione, e possono essere agevolmente inclusi negli altri test ematici eseguiti al basale prima dell’inizio del trattamento.
Wolverton ha osservato un’evoluzione nel monitoraggio della TB in pazienti che ricevono gli agenti biologici. Inizialmente, era richiesto soltanto un test di base per infliximab e, più recentemente, per tutti e tre gli inibitori TNF. Oggi il monitoraggio basale e al follow-up viene raccomandato per tutti e tre.
Tuttavia, guardare i risultati del test non è sufficiente per il monitoraggio; ai pazienti dovrebbe essere consigliato di riferire qualsiasi segno e sintomo di infezione attiva prima, durante e dopo la terapia.
Per gli inibitori IL-12/-23, la FDA raccomanda lo screening per TB prima di iniziare la terapia e periodicamente nel corso della stessa. Per IL-17A, le raccomandazioni sono quelle di monitorare i pazienti per segni e sintomi di TB attiva durante e dopo il trattamento.
Sulla base dell’attuale stato delle conoscenze, la prassi di Wolverton è quella di eseguire lo screening e il monitoraggio per TB per tutti gli agenti biologici, richiedendo IGRA basali (la scelta del tipo di saggio di laboratorio dipende solitamente dall’ospedale/laboratorio) al basale e annualmente.
Per il momento, il TST è accettabile quando utilizzato per lo screening sul lavoro, ma viene preferito IGRA. Dal momento che sono possibili falsi negativi con entrambi i tipi di test, i pazienti dovrebbero essere istruiti su cosa/quando riferire al medico.
Passando alla riattivazione dell’epatite B, Wolverton nota che il linguaggio dell’avvertimento relativo all’infezione HBV nel labeling per le tre classi di farmaci in discussione varia (non ci sono avvertimenti incorniciati circa la riattivazione HBV). Gli inibitori TNF menzionano in modo specifico il potenziale per la riattivazione HBV sotto gli avvertimenti e gli elementi di precauzione. Per gli inibitori IL-12/IL-23, è presente soltanto un avvertimento generale relativo al rischio di infezioni e di riattivazione delle infezioni latenti, comprese le infezioni batteriche, virali e fungine. Il labeling per l’inibitore di IL-17A secukinumab non comprende al momento avvertimenti circa la riattivazione di HBV o di altre infezioni virali.
L’American Gastroenterology Association (AGA) e l’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) hanno definito una gerarchia per il rischio di riattivazione HBV in pazienti che ricevono immunomodulatori, ha ricordato Wolverton. Il rischio più elevato (>20%) viene attribuito ai pazienti che sono positivi all’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg) e positivi all’anticorpo anti-core del virus dell’epatite B (anti-HBc) che stanno ricevendo un agente che riduce le cellule B come rituximab, seguito da un rischio dell’11-20% in pazienti HBsAg-positivi/anti-HBc-positivi che ricevono prednisone >20 mg per 4 settimane o più a lungo e pazienti HBsAg-negativi/anti-HBc-positivi che ricevono rituximab. Per pazienti che sono HBsAg-positivi/anti-HBc-positivi o HBsAg-negativi/anti-HBc-positivi, il rischio di riattivazione con inibitori TNF è moderato (1-10%).
Sulla base di questi dati e della sua esperienza clinica, Wolverton ha detto di monitorare tutti i pazienti che stanno ricevendo agenti biologici per la riattivazione HBV. Ciò comprende il dosaggio dei marcatori sierologici basali quali HBsAg, HBcAg e l’anticorpo di superficie del virus dell’epatite B (HBsAB) per valutare se il paziente sia stato precedentemente esposto a, sia immune a o sia portatore di infezione HBV. Se il paziente viene considerato a rischio di riattivazione, ha concluso Wolverton, questa viene valutata al meglio analizzando la carica HBV DNA del paziente o i test di funzionalità epatica durante e dopo la terapia biologica.