All’AAD 2017 è stato sottolineato che, oggi, è presente una grande necessità non soddisfatta di agenti terapeutici sicuri ed efficaci per la dermatite atopica (DA) sia per gli adulti sia per i bambini. La DA rimane la malattia infiammatoria cutanea più comune nei bambini, e la sua prevalenza sta aumentando. Un terzo dei pazienti hanno malattia da moderata a grave.
Come la psoriasi, la DA è caratterizzata da alterazioni nella risposta immune e nella funzione della barriera cutanea, con aumento dei marcatori della proliferazione come K-16 e KI-67 e aumento dello spessore dell’epidermide. Esistono somiglianze anche nella presenza di cellule T e cellule dendritiche nell’epidermide e nel derma. Ciò ha sollevato la domanda seguente: il modello della psoriasi, in cui una comprensione più profonda della patogenesi ha condotto al “testing traslazionale” degli agenti terapeutici, può essere applicato alla DA?
Questa domanda è stata analizza da Emma Guttman, Dermatology Director presoil Center for Excellence in Eczema and Laboratory for Inflammatory Skin Disease e professor and vice chair of Dermatology alla Mount Sinai School of Medicine, New York, New York, USA.
Fino a tempi recenti, ha detto la Guttman, i fenotipi molecolari e le vie immuni coinvolte nella DA non erano sufficientemente ben definite. In anni recenti, tuttavia, il ruolo delle citochine nella DA negli adulti è stato posto al centro dell’attenzione. Tra le citochine chiave si ricordano IL-4 e IL-13, che sono state collegate con la distruzione della barriera cutanea e con l’inibizione di peptidi antimicrobici, e la “citochina del prurito” IL-31. Anche le citochine IL-17 e IL-22 sono state messe in relazione con l’iperplasia che si verifica nella DA. La somma di queste citochine è tutta guidata da Th2.
Un quesito importante della ricerca è se questo modello si applica all’85% dei casi di DA che iniziano prima dei 5 anni di età. Guttman ha descritto uno studio di ricerca collaborativo, condotto con Amy Paller, in bambini piccoli e ragazzini con recente insorgenza di DA, che era stato disegnato per studiare questo quesito. Questo studio ha valutato campioni di sangue e di pelle di bambini con DA sotto l’età di 5 anni (la maggioranza <3 anni di età) che avevano avuto una diagnosi di DA meno di 6 mesi prima, e li ha confrontati con campioni di controlli sani appaiati per età, come pure di adulti con DA.
Anche così precocemente nel corso della malattia, l’iperplasia e lo spessore dell’epidermide erano simili nei bambini con DA e nelle loro coorti adulte. L’espressione del gene K-16 risultava significativamente più elevata. Sono stati anche registrati aumenti delle citochine TH2 infiammatorie (le interleuchine IL-13, IL-5, IL-31) in pelle con lesioni e senza lesioni di bambini con DA; inoltre, in alcuni casi esse erano significativamente più elevate rispetto alle coorti adulte con DA. In molti casi, queste differenze risultavano più marcate nella pelle senza lesioni.
I risultati di questo studio indicano un’attivazione Th2 precoce e potente nel sangue e nella pelle di bambini con DA, stabilendo la natura sistemica della DA di nuova insorgenza. L’attivazione selettiva di Th2 nel sangue è in grado di indirizzare le cellule B verso uno switching (passaggio) di classe delle immunoglobuline E (IgE), il che ha il potenziale di spiegare la “marcia atopica” che spesso segue da vicino la DA nei bambini.
Il quesito relativo alla possibilità che manipolazioni immuni sistemiche appropriate in bambini con DA possano prevenire la progressione della marcia atopica costituisce una potenziale via della ricerca.
Guttman ha descritto i risultati di uno studio di fase 1b di 4 settimane con dupilumab, un anticorpo monoclonale (mAb) totalmente umano IL-4Rα che inibisce potentemente sia il signaling (via di segnalazione) di IL-4 che di IL-13. Un totale di 67 pazienti hanno ricevuto iniezioni settimanali di dupilumab 75 mg, 150 mg, 300 mg, o placebo; 18 di tali pazienti hanno partecipato ad uno studio di biopsie. Sono stati registrati miglioramenti nei punteggi Eczema Area and Severity Index-50 (EASI, indice di gravità e dell’estensione dell’eczema), insieme con modificazioni dei biomarcatori infiammatori e dei marcatori della proliferazione (compresa una drammatica riduzione di K-16). In un’estensione dello studio, è emerso che dupilumab correggeva i difetti della barriera e diminuiva lo spessore dell’epidermide. Questi risultati confermano l’importanza di IL-4 e IL-13 come citochine patogeniche in DA, e sostengono la visione di DA quale malattia immuno-guidata, una patologia potenzialmente reversibile come la psoriasi.
Ulteriori studi di fase 2 e 3 con dupilumab sostengono la sua efficacia in pazienti con DA da moderata a grave, come dimostrato da miglioramenti significativi dal basale nei punteggi EASI-75 ed EASI-90 versus placebo.
Un’altra importante linea di ricerca è quella relativa al ruolo che altre citochine, come IL-22, IL-23, e IL-17, giocano nella patogenesi della DA, e il potenziale ruolo degli agenti terapeutici che prendono come bersaglio queste citochine. Agenti che prendono come bersaglio IL-17, IL-22, e IL-12/IL-23 sono attualmente in studio in pazienti con DA.
Guttman ha anche passato in rassegna lo stato attuale delle conoscenze relative alla natura sistemica di DA. Come la psoriasi viene sempre più riconosciuta quale malattia sistemica, così stanno emergendo evidenze anche per la DA quale malattia sistemica, compresi dati epidemiologici che dimostrano un’associazione tra DA dell’adulto, malattia cardiovascolare e attacchi cardiaci, come pure studi di immagine che mostrano un aumentato rischio per malattia coronarica silente in pazienti con DA grave.
La nostra comprensione dei meccanismi molecolari sottostanti la DA sta ancora evolvendo, ha detto Guttman nelle sue conclusioni. A differenza della psoriasi, il fenotipo DA non può essere spiegato da una singola via delle citochine, e rimane non chiaro quanti assi immuni devono essere posti a bersaglio e con quale estensione. Sono necessari ulteriori studi clinici con antagonisti di IL-17/IL-23, IL-22 e IL-4/IL-13, insieme con studi relativi ai meccanismi, per determinare il contributo relativo di ogni asse immune alla DA. Considerate le evidenze che stanno emergendo relativamente alla natura sistemica di DA, l’identificazione di trattamenti sistemici efficaci è più urgente che mai, in particolare per pazienti con malattia grave.