Os inibidores de Janus Kinase (JAK) são fármacos de pequena molécula que podem inibir a sinalização celular mediada por citocinas em células alvo inibindo subtipos JAK-1, JAK-2 e / ou JAK-3.
Existe um interesse crescente no uso potencial desses medicamentos para alopécia areata (AA), vitiligo e dermatite atópica (DA). As citocinas envolvidas em cada uma destas doenças diferem, no entanto, em todos os três; Os efeitos da ligação às citocinas são mediados através da via JAK, proporcionando um raciocínio para a inibição de JAK. Em sua apresentação, Brett Andrew King, professor assistente de Dermatologia, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut, EUA, descreveu suas experiências usando inibidores de JAK nestas doenças.
Apesar de existirem muitos inibidores de JAK em andamento, apenas dois são atualmente aprovados e disponíveis: tofacitinib, que visa JAK-1 e JAK-3, que é aprovado para artrite reumatóide (AR), moderada a severa, e ruxolitinib, um fármaco estruturalmente semelhante que visa JAK-1 e JAK-2 e é aprovado para mielofibrose e policitemia.
Vejamos primeiro a alopecia areata (AA), uma condição que afeta 1% a 2% da população e tem um efeito significativo na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS; health-related quality-of-life, HRQoL), com altas taxas de transtorno de ansiedade generalizada e depressão concomitante. Modelos atuais de AA sugerem um papel proeminente para a citocina IL-15, que pode ser secretada por folículos capilares. A IL-15 ativa as células T através de JAK-1 e JAK-3, promovendo a secreção de interferon-gama (IFN-g). Este IFN-g então age no folículo piloso via JAK-1 e JAK-2, promovendo a secreção de IL-15. Com JAK-1 e JAK-3 desempenhando um papel na célula T e JAK-1 e JAK-2 ativo no folículo piloso, existem dois mecanismos potenciais para interromper a patogênese de AA via inibição JAK.
Com esses mecanismos em mente, King tratou um paciente de 20 anos com alopecia universal (AU) e psoríase em placas com tofacitinib 5 mg duas vezes ao dia (BID, bis in die). Aos 8 meses, o paciente, que tinha sido totalmente calvo por 7 anos, tinha repilado muito o couro cabeludo e experimentado recrescimento de sobrancelhas e cílios. Investigadores da Columbia relataram resultados semelhantes usando ruxolitinib em um modelo de rato de alopecia e em um único sujeito humano.
Essas descobertas levaram King, de Yale e seus colegas de Stanford, a avaliar a eficácia e a segurança do tofacitinib em pacientes com AA grave, alopecia total (AT) e AU em um estudo aberto. Todos os pacientes apresentaram> 50% de repilação do cabelo no couro cabeludo por ≥ 6 meses sem evidência de rebrota, sendo assim pouco provável que tivessem um efeito placebo. Os doentes receberam tofacitinib 5 mg BID durante 3 meses. A resposta ao tratamento foi medida avaliando a alteração percentual na perda de cabelo do couro cabeludo utilizando a Ferramenta de Gravidade da Alopecia (Severity of Alopecia Tool - SALT). Na linha de base, a grande maioria dos pacientes (71%) tinham AU. Aos 3 meses, cerca de um terço dos pacientes tinha> 50% de crescimento do cabelo do couro cabeludo, outro terço tinha entre 5% a 50% de rebrota, e cerca de um terço eram não respondedores. Os efeitos secundários relatados foram relativamente moderados, incluindo acne e ganho de peso.
As limitações deste estudo incluem a falta de controle de placebo, a alta proporção de pacientes com doença grave de longa duração e a duração relativamente curta da terapia.
Resultados com ruxolitinib publicado em torno do mesmo tempo observou resultados semelhantes, com uma resposta de 75% do paciente em 4 a 6 meses.
Com base em suas descobertas iniciais, King iniciou pacientes em monoterapia com tofacitinib em dose única de 5 mg por 10 a 12 semanas. Se o crescimento do cabelo estivesse ocorrendo nesse momento, o tratamento era continuado na mesma dose e a resposta era avaliada novamente após outras 10 a 12 semanas. Se o crescimento do cabelo não ocorresse na marca de 10 a 12 semanas, a dose poderia ser aumentada, ou prednisona pulso de prednisona poderia ser adicionada.
Uma análise de seus pacientes tratados com tofacitinib sugere que os pacientes que eram completamente calvos por 11 anos tinham menor probabilidade de responder.
Resultados promissores também foram relatados com adolescentes de 12 a 17 anos de idade com AA e em pacientes com distrofia de unhas associada a AA grave recebendo tofacitinib oral. O uso tópico de inibidores de JAK em AA também está sendo investigado.
Vitiligo afeta aproximadamente 1% da população, e como AA, tem um efeito negativo significativo na QoL (quality of life, qualidade de vida) dos pacientes. As opções de tratamento atuais são apenas moderadamente eficazes. Por que considerar os inibidores de JAK para o vitiligo? Acredita-se que JAK-1 e JAK-2 em céluas epidérmicas desempenhem um papel um papel importante na mediação dos efeitos estimulantes de IFN-g sobre queratinócitos, levando em última análise à expressão de CXCL10 e secreção e recrutamento de células T para a pele. Isto proporciona uma justificativa teórica para a inibição de JAK no vitiligo.
Um ensaio de tofacitinib 5 mg uma vez ao dia durante 5 meses em um paciente com vitiligo generalizado realizou repigmentação completa ou quase completa da face e das mãos. Resultados semelhantes foram relatados em um paciente com AA e vitiligo concomitante que recebeu ruxolitinib. Existem ainda muitas incógnitas quanto à inibição de JAK no vitiligo, tais como a relação entre a duração da doença e a resposta e se pretende atingir JAK-1 / JAK-2 ou JAK-1 / JAK-3.
Por fim, a inibição de JAK pode ter um papel futuro no manejo da DA. Modelos recentes suportam a importância de citocinas tais como as interleucinas IL-4 e IL-13 na patogênese da DA, com a sinalização intracelular ocorrendo através da via JAK. Com base neste modelo, King e colegas investigaram o uso de tofacitinib 5 mg BID em 6 pacientes com DA moderada a grave que não tinham respondido significativamente a múltiplas intervenções médicas. Tofacitinib foi associado com reduções significativas no prurido, perda de sono e pontuações compostas avaliadas pela SCORing Dermatite Atópica (SCORing Atopic Dermatitis, SCORAD).