All’AAD 2017 è stato più volte ricordato che molti pazienti che si presentano al dermatologo hanno aspetti sistemici e, al contrario, i dermatologi sono spesso chiamati a consulto per pazienti con malattie sistemiche con manifestazioni cutanee. L’artrite psoriasica è forse l’esempio più familiare di un disordine con manifestazioni dermatologiche e reumatologiche e una singola patologia sottostante.
Un gruppo di sindromi dermatologiche sono state discusse dal Prof. Gerd Plewig, Dept. of Dermatology, University Munich, Munich, Germania, comprese acne fulminante, idradenite suppurativa, SAPHO (sinovite, acne, pustolosi palmoplantare, iperostosi, osteite), PAPA (artrite piogenica, pioderma gangrenoso, acne), PASH (pioderma gangrenoso, acne, idradenite suppurativa), PAC (pioderma gangrenoso, acne, colite ulcerosa) e PAPASH (artrite piogenica, pioderma gangrenoso, acne, idradenite suppurativa). Tali sintomi mettono in risalto alcuni importanti aspetti di comprensione sulle relazioni tra mutazioni genetiche, infiammazione e disordini che interessano il tessuto connettivo (Tabella 1). Ancora più importante, le terapie che mettono a bersaglio l’infiammazione forniscono nuove speranze per trattare questi disordini.
Queste malattie autoinfiammatorie sono spesso associate con alterazioni genetiche che possono essere identificate mediante test genetico, laddove disponibile. Le mutazioni responsabili identificate finora si verificano in geni che come tappa finale regolano gli inflammasomi. Questi sono immunocomplessi innati che regolano l’attivazione della caspasi-1 e inducono l’elaborazione (processing) della citochina proinfiammatoria interleuchina (IL)-1ß. Il mettere a bersaglio IL-1ß ha mostrato successi nel trattare queste malattie.
In particolare due patologie, l’acne fulminante e SAPHO, sono state discusse da Gerd Plewig (Tabella 2). I loro sintomi possono condurre a visite ripetute presso diversi specialisti a causa dell’interessamento articolare o della presenza di lesioni cutanee. Indipendentemente dallo specialista consultato, è presente una chiara sovrapposizione di sintomi. Questo necessita della consapevolezza della malattia da parte di entrambi gli specialisti.
L’acne fulminante, ha ricordato Plewig, è caratterizzata da acne ulcerativa con un’insorgenza esplosiva, da cui il suo nome “fulminante” (Tabella 2). I pazienti sono soprattutto maschi e possono avere febbre, leucocitosi, VES/PCR (proteina C-reattiva) elevate, immunocomplessi circolanti, epatosplenomegalia, artrite, lesioni ossee osteolitiche ed eritema nodoso. I pazienti hanno spesso un’età compresa tra 14 e 18 anni e hanno dolore grave quando si recano nello studio dello specialista, tanto che sedersi è per loro difficoltoso. I pazienti spesso preferiscono rimanere in piedi, anziché sedersi, a causa del dolore associato; se si siedono, può volerci tempo prima che siano in grado di rialzarsi e assumere una corretta posizione ortostatica. La diagnosi e il trattamento dell’acne fulminante comportano una scintigrafia ossea, l’inizio immediato di steroidi sistemici e l’utilizzo di isotretinoina in una fase successiva. E’ importante non iniziare con la terapia con isotretinoina dal momento che un inizio precoce di questo agente può aggravare la malattia.
La sindrome SAPHO (Tabella 1) si colloca nello spettro della malattia infiammatoria reumatica e in molti casi i pazienti accedono per primo ad un reumatologo per via del dolore articolare, ha sottolineato Plewig. Quando il reumatologo vede le lesioni della cute, spesso vengono chiamati a consulto i dermatologi, e a questo punto può essere posta una diagnosi accurata. La sindrome SAPHO ha due quadri di malattia: un quadro infiammatorio e un quadro di rimodellamento osseo. Spesso si presenta in bambini e in giovani adulti, e può coinvolgere condizioni intestinali quali la malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (CU). SAPHO è caratterizzata da un’intensa infiammazione umorale e cellulare. La diagnosi può essere posta sulla base della presenza di un’osteomielite multifocale ricorrente cronica con o senza manifestazioni cutanee, artrite sterile acuta/cronica con psoriasi pustolosa, pustolosi palmoplantare, acne grave, osteite sterile e manifestazioni cutanee. I pazienti dovrebbero essere trattati con steroidi e, a seguire, con isotretinoina.
L’idradenite suppurativa (hidradenitis suppurativa, HS), talvolta indicata come idradenite suppurativa e acne inversa, è una condizione autoinfiammatoria associata con follicolite terminale e dissecante dei capelli, ha ancora detto Plewig. Nonostante il nome “acne inversa” l’idradenite non è una forma di acne perché interessa i follicoli terminali piuttosto che i follicoli sebacei. E’ caratterizzata dalla formazione di ascessi con canali allineati all’epidermide, con formazione di seni drenanti nelle ascelle, nell’inguine e nelle natiche e, nelle donne, sotto le mammelle. Può verificarsi superinfezione batterica, con secrezioni maleodoranti come pure lo sviluppo di contratture del derma. In alcuni casi può svilupparsi un carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC), in particolare nelle pieghe anali, il che potenzialmente può portare a metastasi fatali e al decesso. Nelle fasi iniziali, aree limitate di malattia possono essere escisse chirurgicamente. Alcune ricerche suggeriscono che le mutazioni dei geni che codificano i componenti chiave della proteina gamma-secretasi possono essere coinvolte nella sua patogenesi.
Esiste una forte associazione tra malattia infiammatoria intestinale (MC e CU) e idradenite suppurativa, ha ricordato Plewig. In uno studio del 2010 di Van der Zee et al. su 158 pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD, inflammatory bowel disease), la prevalenza di HS era pari al 16%; uno studio del 2014 (van der Zee et al.) su 909 pazienti con IBD ha rintracciato una prevalenza della presenza di HS pari al 23% dei pazienti. IBD viene gestita solitamente in modo standard con inibitori TNF-α.
Negli ultimi anni, i ricercatori hanno identificato altre sindromi caratterizzate da cluster di segni e sintomi indicativi di autoinfiammazione, elencate nella Tabella 2.
Si ritiene che queste sindromi, insieme con SAPHO, siano varianti appartenenti allo spettro clinico-patologico delle malattie autoinfiammatorie, caratterizzate da un’alterata attivazione dell’immunità innata, ha concluso Plewig. Queste sindromi condividono un’eziologia comune, che può coinvolgere mutazioni nel gene della proteina 1 prolina-erina-treonina fosfatasi-interagente (PSTPIP1), il che dà luogo ad un aumento dell’affinità di legame con la pirina, che facilita l’assemblaggio dell’inflammasoma. E’ probabile che tutte rispondano ad agenti che bloccano il signaling (la via di segnalazione) di IL-1. Uno di questi agenti è anakinra, che è stato utilizzato con successo nel trattamento di molti di questi disordini. Anakinra è un antagonista IL-1β ricombinante umano. E’ indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide e delle sindromi periodiche criopirina-associate (CAPS). Comunque, il suo utilizzo in SAPHO, PAPA, PAPASH, PASH e PAC costituisce uso off-label. Gli eventi avversi associati con anakinra comprendono reazioni nel sito di iniezione, cefalea, neutropenia e infezioni batteriche. Non risulta associato, comunque, con l’attivazione della tubercolosi latente.
Canakinumab è un altro bloccante IL-1β che può avere applicazioni off-label in queste sindromi autoinfiammatorie.